上海遠慕報道：Scripps研究所的科學家致力于研究細胞如何保持健康。近，他們驚訝地發現，細胞防御自身免受氧化應激等損傷的“抗氧化應答”機制竟與細胞糖代謝有著千絲萬縷的聯xi。
基于這項研究，科學家們找到了一種能激活抗氧化應答的小分子，這是治療諸如慢性腎臟疾病、神經變性和自身免疫疾病等氧化應激疾病的全新途徑。文章發表在《Nature》雜志。
“這項研究表明，中心碳代謝和抗氧化之間存在明顯相互影響，”文章共同通訊作者、Scripps研究所助理教授Luke Lairson說。“我們開發的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途徑以激活抗氧化反應，這代表了一條開啟這種保護性途徑的新策略。”
連接溝通的關鍵分子是KEAP1蛋白，它是細胞針對潛在破壞反應的傳感器。當有害活性分子積累時，KEAP1觸發抗氧化應激反應以清除它們。活性分子與許多疾病有關，從癌癥到自身性免疫疾病再到神經系統疾病，科學家正在尋找靶向KEAP1控制細胞應激反應的方法。可惜的是，盡管一種直接靶向KEAP1 的“共價”機制可以取得良好效果，但這種方法具有潛在影響其他蛋白和引發副作用的風險。
為了尋找激活這一途徑的替代機制，Scripps研究所的科學家決定采用基于化學遺傳學的方法尋找KEAP1的非共價激活劑。“我們首先在一個無偏差的基于細胞的篩查系統中尋找激活這一通路的分子，然后追溯它的靶點和作用機制，終，找到了這個全新的機制。”
這個關鍵的分子名為CBR-470-1，隨后由Scripps研究所非盈利藥物發現部門的科研人員進行了優化。
“這是用于說明如何在細胞水平上篩選活性分子的良好例子。以不偏不倚的方式詢問細胞內所有分子，而不止是針對特定蛋白，既能提供新生物學見解，又能帶來潛力新藥，”文章共同通訊作者Peter Schultz博士說。
CBR-470-1和其類似物帶來了驚人的結論：KEAP1是通過一部分細胞對葡萄糖的反應機制（糖酵解）被修飾的。
“你可以說兩個途徑是相互溝通的，”Bollong說。“這是從未被發現的。”
他們的合作伙伴，芝加哥大學的Raymond Moellering博士此前發現，KEAP1的激活是通過一種前所未知的翻譯后修飾機制產生，利用這種修飾，細胞可以靈活地改變已經生產出來的蛋白質的功能。
CBR-470級聯分子抑制中心碳代謝酶，導致內源性代謝產物積累，這些代謝產物進而對KEAP1進行修飾。
研究人員對一種類似于紫外線損傷的小鼠模型進行細胞應激體內實驗。結果表明類似物CBR-470-2比初兩種分子更具生物可利用性。這種機制不僅適用于組織培養，而且在成年小鼠體內依然成立。
“全身遞送該化合物，機體耐受性良好，且對疾病進程具有有益影響，”Lairson說。
目前，CBR-470級聯分子在概念上可作為KEAP1的非共價類候選藥物。展望未來，Bollong實驗室正在尋找靶向抗氧化反應的其他有前途的候選藥物。“我們也在其他模型中測試了這種機制，試圖證明在什么條件下激活這種反應可能是有用的，”Bollong說。
