固有地對許多病毒具有抗性的常規(guī)的1型樹突細胞（cDC1s），矛盾的是，它們具有較少的酸性吞噬體，能夠使抗原保留和交叉呈遞。2019年7月1日，中山大學中山醫(yī)學院楊克禮研究團隊在經典免疫學雜志上發(fā)表了題目為"ThioesterasePPT1balancesviralresistanceandefficientTcellcrossprimingindendriticcells"的研究論文。該研究闡述了棕櫚硫酯酶PPT1通過控制溶酶體pH值來平衡樹突狀細胞對病毒的抵抗能力和T細胞交叉激活功能，揭示了樹突狀細胞在抗病毒、細菌和腫瘤反應中的新調控機理。
抗原交叉表達是感染、癌癥和其他免疫介導的疾病中獲得CD8T細胞的重要途徑。傳統(tǒng)的1型樹突狀細胞是體內主要交叉提呈DC亞群。cDC1的發(fā)展依賴于幾個關鍵的轉錄因子，如BATF3、ZBTB46、ID2和ETV6。除cDC1s外，造血祖細胞或單核細胞在炎癥條件下產生的DC和活化的漿細胞樣DC(PDC)也具有交叉表達的能力。外源抗原的交叉可以通過兩種主要途徑發(fā)生。在空泡途徑中，抗原直接負載到吞噬體中的MHCI分子上。在胞質路過時，抗原被輸出到胞漿中，然后進入ER或噬菌體。
在癌癥中，腫瘤相關抗原的交叉表達對于抗腫瘤CD8T細胞的有效反應尤為重要。在單核細胞增生李斯特菌(LM)等細菌感染中，CD8T細胞反應被認為是由受感染的凋亡細胞交叉呈現(xiàn)引起的。對于一些沒有直接感染DC的病毒，交叉攜帶的CD8T細胞是消除這些感染的關鍵。對于感染DC的細胞內病原體，直接MHCⅠ類預處理也可激活CD8T細胞。然而，這對DC是有害的，因為細胞內感染會導致細胞損傷或死亡，以及對免疫反應的操縱。因此，據(jù)報道，cdc1對各種包膜病毒(包括艾滋病毒和流感病毒)具有抵抗力，但對這種病毒的抗藥性機制尚不清楚。
交叉提呈是引導CD8+T細胞消除細胞內病原體和癌細胞的重要機制。研究小組發(fā)現(xiàn)，棕櫚硫酯酶(PPT1)在具有交叉表達功能的樹突狀細胞亞群cDC 1中高表達。同時，PPT1缺乏的小鼠感染病毒的能力降低，但對腫瘤和細胞內細菌的清除能力明顯增強。你如何解釋這兩個截然相反的表型？研究進一步發(fā)現(xiàn)，PPT1通過影響溶酶體中vATPase的定位，調節(jié)pH，維持吞噬的酸性環(huán)境。在穩(wěn)定狀態(tài)下，PPT1高表達，吞噬細胞保持酸化，導致病毒失活；在激活狀態(tài)下，PPT1迅速下調，吞噬細胞堿化，抗原降解減少，交叉提呈能力增強。PPT1就像一個開關。CDC 1首先打開它來對抗病毒，然后關閉它以增強抗原的表達。
基于這一新的機制，研究人員對PPT 1抑制劑進行了測試，發(fā)現(xiàn)這些藥物能增強抗原特異性T細胞殺傷功能，促進疾病組織的歸巢和TRM形成，并對細菌感染和腫瘤有良好的治療效果。這項研究為腫瘤、耐藥細菌感染、慢性病毒感染和其他疾病的臨床治療提供了新的途徑。
