一直以來，科學(xué)家們都知道細胞重編程可以逆轉(zhuǎn)衰老，從而導(dǎo)致間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞（MSCs）的活動和功能下降。但是他們尚未弄清楚是什么分子機制導(dǎo)致了這種逆轉(zhuǎn)。
-新一項研究解答了這個謎題，不僅提出了關(guān)于MSC衰老和相關(guān)疾病的新見解，而且也為開發(fā)減少或逆轉(zhuǎn)衰老過程的藥理策略提供了幫助。
這一研究發(fā)現(xiàn)公布在STEM CELLS雜志上。
由威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家組成的研究小組利用細胞重編程（一種通常用于逆轉(zhuǎn)細胞衰老的方法）建立了遺傳上相同的新老細胞模型。
首-席研究員Wan-Ju Li博士解釋說：“雖然與以前通過細胞重編程使MSC再生的發(fā)現(xiàn)相一致，但我們的研究進一步揭示了如何通過分子調(diào)控重編程的MSC來改善細胞衰老的標志。”
研究人員首先從人關(guān)節(jié)液（SF-MSC）（即在膝蓋，肘部和其他關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的液體）中提取MSC，然后將它們重新編程為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）。然后，將這些iPSC還原為MSC，從而使MSC煥發(fā)了青春。
李博士說：“當(dāng)我們將重編程的MSC與未恢復(fù)活力的親本MSC進行比較時，我們發(fā)現(xiàn)與親本相比，重編程的MSC的衰老相關(guān)活性大大降低。這表明細胞衰老的逆轉(zhuǎn)。”
接下來，研究小組對細胞進行了分析，確定重編程是否導(dǎo)致整體基因表達發(fā)生變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照細胞相比，在重編程的細胞中GATA6的表達受到抑制，這是一種在腸道，肺和心臟發(fā)育中起重要作用的蛋白質(zhì)。這種抑制作用導(dǎo)致稱為SHH（Sonic Hedgehog）的胚胎發(fā)育所必需的一種蛋白質(zhì)的活性增加，以及另一種蛋白質(zhì)FOXP1的表達水平增加，后者是大腦，心臟和肺部正常發(fā)育所必需的。“因此，我們確定了GATA6/SHH/FOXP1途徑是調(diào)節(jié)MSC衰老和恢復(fù)活力的關(guān)鍵機制。”
“在控制MSC老化中發(fā)現(xiàn)了GATA6/SHH/FOXP1途徑是一項非常重要的成就。” STEM CELLS主編Jan Nolta博士說，“過早的衰老會阻礙這些有希望的細胞擴增的能力，同時又保持其臨床用途，這對控制分化和衰老的途徑也非常有價值。”
為了確定哪些Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子（用于衍生iPSC的四個重編程基因）參與了iPSC中GATA6的阻遏，研究小組分析了GATA6的表達。由此發(fā)現(xiàn)只有OCT4和KLF4能夠調(diào)節(jié)GATA6活性，這一發(fā)現(xiàn)與之前的幾項研究一致。
“總體而言，我們能夠證明SF-MSC由于細胞重編程而經(jīng)歷了性質(zhì)和功能的重大變化。iPSC-MSC的這些變化共同表明細胞衰老得到改善。重要的是，我們能夠鑒定出GATA6/SHH/FOXP1信號通路是控制細胞衰老相關(guān)活動的潛在機制。”李博士說。
“我們相信我們的發(fā)現(xiàn)將有助于增進對MSC衰老及其在再生醫(yī)學(xué)中意義的更深一步了解。”
